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Extrait du compte rendu du conseil scientifique de juin 2016

 

 

AMYLOSE AL

 

Professeur JACCARD  - Médecin dans le service d’hématologie du CHU Dupuytren à Limoges, co-animateur du Centre de Référence Amyloses AL en association avec le Pr Bridoux service de néphrologie du CHU de Poitiers.

 

 

 

 Organisation :

Notre centre a été labellisé dans le cadre du plan maladies rares en 2006 pour les Amyloses AL et les autres maladies liées à des dépôts d’anticorps monoclonaux. Nous sommes organisés en réseau avec 22 centres de compétence en France de façon à ce que les patients soient traités au mieux près de chez eux.

Les labélisations des centres de référence Maladies Rares vont être remises à plat à la fin de l'année 2016, tous les Centres de Référence doivent redemander une nouvelle labélisation ; il y a de fortes interrogations sur les moyens qui seront alloués pour ce nouveau plan maladies rares.

Les associations ont un rôle important pour pérenniser ce plan maladies rares qui a été extrêmement utile. La labellisation permet d’avoir des financements pour améliorer la prise en charge des patients en particulier en donnant les moyens de faire des études de recherche clinique. 

Nous remercions l’Association pour son aide importante depuis la première labélisation et il est certain que nous la solliciterons de nouveau.

Depuis la fin de l’année dernière nous avons mis en place des réunions mensuelles de consultation pluridisciplinaire pour traiter les dossiers les plus difficiles. Ces réunions permettent à des médecins de toute la France, et quelquefois de Belgique ou de Suisse, de présenter les cas de patients leur posant problème. Ces cas sont discutés collectivement par conférence téléphonique avec un support internet. Les médecins du centre de référence continuent également à donner des avis quotidiens par téléphone ou e-mail pour prendre en charge au mieux les patients atteints de toutes les formes d’amylose AL ou de maladies apparentées. 

 

Traitements : 

 

Le traitement des amyloses AL a profité de toutes les avancées dans le traitement du myélome depuis 20 ans. Le myélome est une maladie cousine des amyloses. Les cellules anormales, les plasmocytes monoclonaux, responsables des 2 maladies sont très proches. Si ces plasmocytes ont tendance à proliférer, cela donne un myélome qui est une maladie cancéreuse du fait de cette prolifération avec un envahissement progressif de la moelle osseuse par les plasmocytes. Dans le cas de l’amylose, ces mêmes cellules ne prolifèrent pas, mais les chaînes légères d’anticorps qu’elle produisent se déposent dans les organes causant la maladie amylose. 

 M-Dex vs BM-Dex : 

Une étude européenne importante, coordonnée par le Pr Merlini à Pavie en Italie, vient de se terminer. Les résultats ont été présentés lors du congrès international (ISA) sur les amyloses en Suède début juillet. Elle compare le protocole classique avec melphalan et dexamethasone, M-Dex, au même protocole avec rajout de bortezomib (Velcade), BM-Dex, chez 110 patients. Elle a été menée dans 7 pays européens. Avec le protocole incluant le velcade les réponses sont meilleures mais la survie des patients est pour le moment identique, les patients du groupe M-Dex ayant reçu le velcade secondairement s’ils ne répondaient pas au traitement par M-Dex seul. Ces résultats confortent la stratégie utilisée depuis plusieurs années par notre centre de référence en France : début par M-Dex seul pour les patients n’ayant pas d’atteinte cardiaque trop sévère et ajout de Velcade pour les patients ayant une réponse insuffisante.

 

Notre stratégie est d’évaluer comment les patients répondent au traitement en commençant par les moins invasifs et d’ajuster au fur et à mesure de la réponse de chaque patient 

 

Protocole Daratumumab :

Le laboratoire Janssen a développé un anticorps, le Daratumumab, qui cible les plasmocytes et semble particulièrement efficace dans le myélome (protocoles cliniques Castor et Pollux récemment rapportés). Cet anticorps ne semble pas avoir de toxicité importante. Une vingtaine de patients ont été traités aux Etats-Unis avec des résultats paraissant intéressants.  

Cet anticorps va être testé en France dans un protocole prospectif chez 40 patients déjà traités avec une amylose AL mais n’ayant pas eu une réponse suffisante.

 

L'an prochain un protocole international va démarrer permettant d’évaluer l’ajout de cet anticorps au traitement traditionnel. L’espoir est qu’il permette d’augmenter de façon importante le taux de très bonnes réponses. 

 

Médicaments permettant d'éliminer les dépôts :  

Plusieurs études sont en cours avec des anticorps permettant d’éliminer plus rapidement les dépôts d’amylose. Ce pourrait être un changement très important dans la façon de traiter les amyloses. Actuellement le traitement repose essentiellement sur la suppression de la protéine responsable (chimiothérapie dans les amyloses AL, greffe de foie dans les amyloses TTR) et l’on attend l’élimination naturelle très lente des dépôts. Avec ces traitements on va pouvoir essayer d’accélérer de façon importante cette élimination. Mais ces traitements ne changeront pas la nécessité d’avoir une chimiothérapie efficace dans les amyloses AL et d’avoir un traitement précoce avant que les organes ne soient trop endommagés par les dépôts d’amylose. 

Au Royaume-Uni une stratégie visant la SAP a été développé. La SAP est une protéine normale présente dans tous les dépôts d’amylose. La première étape est d’éliminer la protéine SAP du sang à l’aide d’un médicament appelé le CPHPC puis d’injecter des anticorps reconnaissant la SAP. Ces anticorps vont se fixer sur la SAP présente dans les dépôts d’amylose et recruter des cellules appelées macrophage qui vont progressivement éliminer les dépôts. Cette étude est faite avec beaucoup de précautions : 23 malades seulement ont été traités. Cette stratégie paraît très efficace pour éliminer les dépôts du foie. Une nouvelle étude doit commencer chez des patients avec une amylose cardiaque. Ce traitement ne devrait pas être disponible en dehors du centre de Londres avant 2018.  

Un autre anticorps (NeoD001) reconnaît directement les fibrilles d’amylose. Il est actuellement testé dans un protocole international auquel nous participons de phase III en double-aveugle sur plus de 200 malades en complément d'un traitement habituel. La moitié des patients reçoivent la chimiothérapie et l’anticorps, l’autre moitié la même chimiothérapie et un placébo sans que le patient ou le médecin ne sachent ce que reçoit le patient.

Une autre étude avec le même anticorps va débuter bientôt chez des patients déjà traités par chimiothérapie avec une bonne réponse mais qui ont encore une atteinte cardiaques symptomatique pour voir si l’injection d’anticorps perme une récupération plus rapide et complète. 

Comme avec l’anticorps anti-SAP et le Daratumumab il y a très peu d’effets secondaires. 

 

Etude française en collaboration avec le Professeur Damy :  

Nous allons traiter des patients ayant une amylose AL avec une atteinte cardiaque par le protocole habituel de chimiothérapie en rajoutant soit de la Doxycycline, soit un dérivé du thé vert (l’épigallocatéchine), soit les 2, soit un placébo. Il y a des arguments pour penser que la Doxycycline, qui est un antibiotique ancien, et l’épigallocatechine ont une action sur les dépôts d’amylose. Le but de ce protocole est d’étudier s’ils peuvent améliorer l’évolution des patients avec une atteinte cardiaque.

 

 

En réponse aux questions :

 

Il y a environ 700 nouveaux cas par an d’amylose AL en France et du fait de l’amélioration très importante de la survie des patients une augmentation progressive du nombre total de patients, probablement environ 3500 patients avec une amylose AL en France actuellement. 

 

Après la fin du traitement Il faut un suivi très prolongé dans les amyloses AL, même s’il n’y a plus de symptôme, en dosant régulièrement les chaînes légères sériques, pour détecter une rechute avant que les dépôts ne recommencent à dégrader le fonctionnement des différents organes.

 

Malheureusement, ce test n'est pas remboursé. Il n’est pas payant pour les patients s’il est fait dans le cadre d’une consultation à l’hôpital, mais il coute environ 80 euros s’il est fait dans un laboratoire privé ou une clinique. C'est un vrai problème et il faudrait, comme cela avait été essayé en 2007, de le faire rembourser pour les patients avec une amylose AL ou une maladie proche. L'Association pourrait certainement être utile pour cela.

 

  

AMYLOSE HEREDITAIRE

Professeur ADAMS  - Chef du service Neurologie du CHU de Kremlin Bicêtre - Centre de Référence des neuropathies Amyloïdes Familiales et Autres Neuropathies Périphériques Rares(NNERF).      

Grâce à l'Association un travail de thèse a été soutenu sur les formes françaises de NAH sur une période de 20 ans permettant de décrire la présentation et l’évolution de 194 cas dont la moitié non portugaise. Les formes « françaises » progressent plus vite que les formes portugaises en termes de handicap neurologique et leur survie est plus courte. En particulier, l’amylose des Antilles est très rapide. Cette étude a été publiée dans la revue internationale Annals of Neurology en décembre 2015.

Une autre étude a été réalisée sur les 210 patients transplantés depuis 1993 dont 10 ont bénéficié d’une greffe cœur-foie : permettant d’identifier les facteurs de risque d’une mauvaise réponse à la transplantation hépatique : ils ont permis d’identifier 5 facteurs de risques (2 neurologiques et 3 cardiaques) à disposition en ligne pour tous les centres de transplantation. Cette étude a été publiée dans la revue américaine JACC fin 2015.

 

Les recommandations nationales de prise en charge des NAF (PNDS) sont en cours de finalisation et vont être publiées sur le site de la HAS et seront accessibles à tout médecin.

 

Toujours deux traitements disponibles :

- Tafamidis/Vyndaqel par voie orale à donner dès le début de la maladie (stade 1, marche possible sans aide)

- Transplantation hépatique toujours d’actualité

 

 

Recherche clinique :

Les laboratoires Alnylam et Ionis sont ceux qui proposent les nouvelles molécules en cours de test : ARN interférents et oligonucleotides antisens.

Trois études internationales sont en cours, dont deux en phase III (randomisés contre placebo) sur 200 patients dans le monde, résultats courant 2017.

Depuis 5 ans au centre de référence national, 37 patients sont inclus dans des essais cliniques. Pour les traitements d’ARN interférent : ces médicaments entrent dans les cellules du foie sans l’abîmer et bloquent la production de la mauvaise protéine mutée mais également sauvage (« normale »): 2/3 patients prennent le médicament actif et 1/3 le placebo.

 

L’ARN interférent est testé sous forme d'un produit injectable par voie sous cutanée sur 12 patients en Europe (3 en France) déjà greffés et dont la maladie continue à se développer.

 

 

Travaux sur la détection des premiers signes de la maladie

Ce travail se fait en équipe avec le cardiologue et l’ophtalmologue notamment sur des formes de la maladie ayant un démarrage tardif.

Trop de temps est perdu jusqu’au diagnostic : le dépistage familial est fondamental ; il fait partie des progrès majeurs des 20 dernières années. Les tests génétiques sont à développer car ils permettent de dépister dans les familles les porteurs de la mutation du gène TTR « à risque de développer la maladie ». L’avis médical est que les tests doivent avoir lieu le plus tôt possible pour permettre un suivi des porteurs, leur apprendre les premiers signes (programme d’éducation thérapeutique), et les surveiller et en cas de confirmation de pouvoir traiter au plus vite.

L’information au sein de la famille est très importante à faire circuler ce qui s’avère parfois difficile car les cas déclarés sont souvent isolés et de façon tardive.

 

150 porteurs « sains » sont actuellement suivis tous les ans au centre de référence national. La surveillance est neurologique, cardiaque et ophtalmologique.

 

La prise en charge des patients atteints de NAF est multidisciplinaires (par plusieurs spécialistes) pour repérer et traiter les complications de la maladie : surveillance des yeux car possibilité de type glaucome et plus rare de surdité.

 

La neuropathie amyloïde familiale est une maladie rare ; pour faciliter le diagnostic, il ne faut pas hésiter à faire un test du gène de la TTR aux patients ayant une neuropathie périphérique de cause indéterminée évolutive. L’absence de mutation écarte cette cause grave. La présence de mutation conduit à une prise en charge spécialisée en centre de référence.

conférences à venir :

Le 2ème congrès européen des amyloses à TTR prévu en 2017 dans une autre capitale européenne.

 

Renouvellement de labellisation à prévoir pour la fin de l’année.

Malheureusement les financements ont été divisés par 4. La priorité du prochain plan : arrêter l'errance diagnostique, l’errance thérapeutique et l'errance médico-sociale. 

 

Education thérapeutique (ETP) des patients atteints de NAF

Sur le côté de l’éducation des patients et familles, les choses se passent bien à Paris avec la mise en place du programme d’éducation thérapeutique élaboré en 2012 et labellisé par la Haute Autorité de Santé (HAS) et l’ARS en 2013. Il s’agit du premier programme d’éducation thérapeutique pour l’amylose créé au monde. Il faudrait étendre l’expérience aux Centres de Compétence en province. Cette formation est délivrée par l’équipe médicale et paramédicale du centre NNERF par demi-journées et groupes de 4 à 6 patients (ateliers). Cette formation n’est toutefois pas financée, ni pour les transports, ni pour les repas, ni pour les équipes de formation. En principe, il devrait y avoir un versement de 250 € par patient pris en charge, mais le Centre n’en a pas vu la couleur !

Qui paye le transport pour faire venir les patients ? L’Association devrait se manifester, parler de cela.

En France : il existe 60 nouveaux cas de NAH par an ; et plus de 500 cas déclarés jusqu’à présent.

Parmi les patients porteurs du gène de l'Amylose héréditaire, on n’estime que seuls moins de 20% ne déclareront jamais la maladie.

Pour des formes précoces comme la variante portugaise, il est conseillé de faire le test de dépistage dès la majorité. A partir de 40 ans pour les autres formes.

Suivre un programme d’ETP pour apprendre les premiers signes de la maladie (douleurs, amaigrissement, diarrhée)

L’association finance un film sur un patient qui a bénéficié d'une double greffe cœur foie pour lequel la maladie a malgré cela continué à progresser de même que pour des membres de sa famille. Ce film permettra de sensibiliser les pouvoir publics à la gravité de la maladie et à la nécessité de faciliter les aides médicosociales pour les patients en très grande difficulté.

Ce film a été projeté le 15 septembre à l’Institut Pasteur

  

 

 

AMYLOSE CARDIAQUE ET CARDIOMYOPATHIE

Professeur Thibaud Damy

912 patients traités
Environ 650 patients suivis pour une amylose cardiaque ou apparentée, dont 200 amyloses héréditaires, 250 amyloses AL et environ 150 amyloses sauvages dite amylose sénile (peu représentées dans l’Association)

Unité insuffisance cardiaque et cardiomyopathie
En 2015, le secteur cardiologique du Réseau Amylose Mondor s'est développé dans une unité spécialisée dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque et de l'amylose comportant 28 lits d'hospitalisation et 4 médecins à temps plein
10 à 15 patients hospitalisés par semaine pour des bilans diagnostic d’amylose ou pour la suite de la prise en charge.
Beaucoup de communications ont été réalisées pour informer la communauté cardiologique française et favoriser le diagnostic précoce des amyloses afin d’en améliorer le pronostic. Il faut changer les mentalités pour améliorer le diagnostic : les insuffisances cardiaques sont souvent liées à des Amyloses.

Etude
L’amylose n’est pas une maladie rare pour les patients âgés ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Des collègues espagnols ont montré que
13% décès patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée et âgée de plus de 60 ans ont une amylose sénile (dépôts d’amylose TTR sans mutation génétique connue). Cette amylose cardiaque est liée au vieillissement et peut être considéré comme une maladie d’Alzheimer cardiaque. (Cette maladie est également une amylose !). Plus de communication devrait être réalisée.

Cette année, le Pr T Damy a publié une étude (AMYLO-STUDY) portant sur les patients avec un épaississement cardiaque afin de déterminer la fréquence des amyloses héréditaires.: 5% de ces patients avaient une amylose héréditaire (Damy Eur Heart Journal 2015). Les patients avec cœur épais correspondent à 1% des consultations en cardiologie. Par ailleurs, il existe une association entre le développement de l’amylose et les cardiopathies comme les rétrécissement aortiques (Galat, Eur Heart Journal 2016).

Plusieurs axes de recherche sont également développés dans les amyloses cardiaques :


1-Traitements adjuvants : deux projets PHRC (Programme Hospitalier de Recherche Clinique) ont été obtenus cette année (AMYLO-GALLILEO et AMYO-GALLANTRY), par le Pr T Damy en collaboration avec le Centre de Référence des amyloses AL. Le financement est d’environ 1million d’euro. L’objectif est de tester l’effet protecteur cardiaque de médicaments et substitut alimentaire (thé vert, doxycycline, diflunisal) en adjonction aux traitements classiques des amyloses.

2-Améliorer le diagnostic : Tout d’abord sur le plan de l’imagerie cardiaque :-Identifier des bio-marqueurs précoces (et pronostic) de la maladie à fournir aux cardiologues (Galat Amyloid 2015, Ternacle JACCCardioVasc Imaging 2015). Plusieurs publications du réseau amylose Mondor dans le domaine en 2015 dont un travail international qui va permettre de remplacer la biopsie cardiaque par la scintigraphie osseuse dans les amyloses à transthyrétine (Gillmore J, Circ 2016).

Prise en charge des patients :
Organisation du soin,
Amélioration du parcours patient et de la prise en charge patient
Projet ETP en cours de demande à l’ARS, prise en charge sociale du patient à bâtir
Participation aux essais thérapeutiques en cours Apollo, Endeavour, ATTRACT et autres.
L'aspect multidisciplinaire et le travail transversal sont essentiels.

Sensibilisation des cardiologues
La journée annuelle Amylose à l’Hôpital Saint Louis est capitale pour l’amélioration de la communication auprès des médecins.
Documents d'information pour les patients ainsi que les cardiologues : triptyque en développement avec le Dr Georgin-Lavialle.

Il existe beaucoup d'Associations de cardiologues : Société Française de Cardiologie, Fédération Française de Cardiologie, et de patients : Alliance du Cœur, …
Le Pr Damy est au cœur de ces Associations qui sont primordiales pour la communication sur l'aide au diagnostic. Il doit sensibiliser les cardiologues à diagnostiquer l’amylose qui ne doit surtout pas être traitée avec des bétabloquants.
Les choses évoluent grâce aux publications et aux conférences.
Les techniques d'imagerie (scintigraphie et IRM) permettent de progresser grandement sur le sujet.
Important.
Quelques notions importantes que les cardiologues doivent savoir : Les tests diagnostic de l’amylose (dosage chaine légères libres et nécessité d’identifier les dépôts d’amylose et de les typer avant de débuter la chimiothérapie pour ne pas traiter à tort par chimiothérapie une amylose à transthyrétine (héréditaire ou sénile). A noter, il existe une mutation d amylose héréditaire (ATTR Val122Ile) qui touche 4% de la population noire en France mais qui ne développeront pas forcément la maladie (pénétrance plus faible que la mutation des portugais ATTR Val30Met).