Par le Professeur David Adams, le Docteur Marie Théaudin et le Docteur Pierre Lozeron.

Qu’est ce que la neuropathie amyloïde familiale ?
La neuropathie amyloïde familiale est une maladie héréditaire rare due à une anomalie d’une région de votre ADN (gène) qui entraîne la fabrication d’une protéine modifiée : le plus souvent la transthyrétine ou TTR, qui sert habituellement à transporter des substances dans le sang. Cette modification génétique aura pour conséquence la formation de dépôts anormaux de substance « amyloïde » toxique dans les tissus et organes qui altéreront leurs fonctions.

Plus de 300 cas ont été déclarés en France. Cette maladie concerne l’adulte (de 20 à 80 ans). L’âge de début de la maladie est très variable : vers 30 ans chez les patients originaires du Nord du Portugal (très nombreuses familles atteintes) ou plus tardif (vers 50 ans en moyenne) pour les sujets d’origine française.

Quelles sont les manifestations de la maladie ?
Il s’agit d’une maladie potentiellement très grave et invalidante.

Manifestations en rapport avec la neuropathie :
Les manifestations révélatrices sont très variées. Elles traduisent des déréglements des nerfs périphériques a) sensitifs, b) moteurs, c) végétatifs. Il peut s’agir de :
a) perte de la sensibilité des pieds, plus marquée à la température et aux agressions douloureuses ; douleurs spontanées et intenses (type de « brûlures »)  ou sensations désagréables (paresthésie), blessure ou plaie non ressentie ou trainante.
b) faiblesse des pieds et plus tard des mains pouvant gêner la marche ou les gestes précis.
c) troubles végétatifs par lésions des nerfs commandant les systèmes cardiovasculaire, digestif, urinaire, sexuel ; avec sensations de vertige ou perte de connaissance au lever (hypotension orthostatique), nausées ou vomissements, constipation, diarrhées ou l’alternance de diarrhée et  constipation, gêne à uriner (dysurie) ou une impuissance sexuelle. Au cours de l’évolution, les troubles sensitifs s’étendent progressivement jusqu’aux genoux, puis aux mains ; la faiblesse des membres s’accentue et les troubles végétatifs s’aggravent.

Autres manifestations :
Un amaigrissement important est habituel.
Des troubles cardiaques (syncope, essoufflement), plus rarement rénaux (insuffisance rénale) et oculaires peuvent survenir.

Quelles sont les causes de la maladie ?
La présence d’une mutation sur le gène de la transthyrétine (TTR) codant pour la synthèse (protéine normale du sang) est quasiment toujours en cause. La grande majorité de la TTR est synthétisée par le foie mais deux autres sources existent : la rétine (œil) et les plexus choroïdes qui produisent le liquide céphalorachidien.

Transmission familiale et conseil génétique :
L’anomalie génétique responsable de l’amylose se transmet dans la famille de parent à enfants. Chaque nouvel enfant à un risque sur deux de recevoir l’anomalie du gène de son parent atteint (transmission autosomique dominante) et donc de développer plus tard la maladie. Cependant la maladie ne se développe pas chez la totalité des personnes présentant l’anomalie génétique ; environ 15% des personnes porteuses resteront sans symptômes toute leur vie.
D’autres gènes beaucoup plus rares peuvent être en cause (gelsoline, apolipoprotéine A1, …).
Le dépistage dans les familles atteintes de NAF est important pour détecter et surveiller les sujets porteurs de la mutation génétique susceptibles de développer plus tard la maladie. Il doit être fait dans une consultation génétique compte tenu de la réglementation.

Quels sont les dysfonctionnements responsables de la maladie ?
Plus de quarante mutations du gène de la TTR sont responsables de la maladie. La TTR anormale se dépose dans les tissus sous forme de dépôts d’amylose. Selon la mutation du gène TTR, les organes principalement touchés sont :
-des nerfs périphériques dont le dysfonctionnement est responsable des troubles sensitifs, moteurs et végétatifs
-le cœur dont le tissu de commande du rythme cardiaque peut être altéré ou dont le muscle peut s’épaissir. Selon les mutations, l’atteinte cardiaque peut être au premier plan.

Plus rarement, il s’agit :
- de l’œil avec une baisse de la vue
- du rein avec apparition progressive d’une insuffisance rénale aboutissant exceptionnellement à une dialyse
ou exceptionnellement les méninges avec maux de tête et confusion.

Comment fait-on le diagnostic de neuropathie amyloïde ?
Le diagnostic repose sur trois éléments :
- un examen médical approfondi par un neurologue spécialisé dans les neuropathies, une histoire familiale similaire chez un des parents (inconstante).
- un test génétique (après prise de sang) pour affirmer la présence d’une mutation du gène de la transthyrétine (TTR).
- un prélèvement de tissu (biopsie) de nerf sensitif ou de glandes salivaires de lèvre, pour démontrer la présence de dépôts anormaux de substance d’amylose. Ceci est réalisé lors d’une intervention mineure sous anesthésie locale (biopsie nerveuse).

Comment traiter une neuropathie amyloïde familiale ?
Traitement de fonds de la maladie : la Greffe de foie
La greffe de foie (transplantation hépatique) a été proposée à partir de 1990 pour traiter cette maladie dans le but de supprimer la principale source de production de protéine TTR anormale alors que le foie fonctionne par ailleurs parfaitement bien.
Ce traitement a été proposé à plus de 1300 patients dans le monde dont 170 au CH de Paul Brousse. Il a démontré son efficacité à stopper l’évolution de la maladie dans la très grande majorité (90%) des cas de NAF traités à un stade précoce et ce avec un recul moyen de 8 ans. Les résultats sont meilleurs chez les patients avec variété met30 de la TTR et les sujets jeunes.
La greffe est une intervention lourde qui nécessite d’être réalisée dans un centre expert (équipe de chirurgiens, d’anesthésistes et d’hépatologues) ayant une importante expérience de la greffe de foie et en particulier chez des patients atteints de NAF (en France : Hôpital Paul Brousse).
Des médicaments sont en cours de développement et à l’essai pour les patients non candidats à la greffe de foie (voir paragraphe recherche)

Traitement des manifestations de la maladie ?
Manifestations neurologiques :
La correction des manifestations de votre maladie est très importante pour permettre d’assurer votre confort au quotidien.
Les douleurs nerveuses « neuropathiques » seront traitées avec des médicaments « antalgiques » spécifiques. Les doses seront adaptées pour permettre une bonne efficacité et tolérance. Des précautions particulières seront nécessaires, pour protéger les pieds et jambes insensibles.
Pour les troubles végétatifs, il existe des traitements correcteurs :
- malaises d’hypotension orthostatique (bonne hydratation, régime salé, bas de contention des jambes, médicaments),
- digestifs : nausées, vomissements (fractionnement des repas, médicaments), diarrhées : médicaments (comprimés ou injections) ;
- impuissance (médicaments (comprimés ou injections)).
- troubles sphinctériens : médicaments, sondages urinaires.
Pour les troubles moteurs, la rééducation est indispensable.
- manifestations cardiaques     Sur le plan cardiaque : l’implantation d’un stimulateur cardiaque (pace-maker) sera peut-être nécessaire pour vous protéger d’un arrêt cardiaque brutal.

Quel suivi pour la maladie ?
Vous serez régulièrement suivi pour votre maladie par une équipe multidisciplinaire associant neurologue, cardiologue et hépatologue en cas de greffe hépatique, voire d’autres spécialistes selon les cas.
Une consultation neurologique tous les six mois à un an est nécessaire pour évaluer l’évolution de votre neuropathie.    En   fonction des troubles végétatifs associés, différents spécialistes pourront être consultés (gastroentérologue, urologue, andrologue). 
Un bilan cardiaque comprenant au moins une échographie cardiaque et un électrocardiogramme est réalisé tous les ans. Le bilan peut être complété à des intervalles variables en fonction de l’intensité de l’atteinte cardiaque et de son éventuelle évolutivité. Après la transplantation hépatique, une surveillance très rapprochée est réalisée par les médecins transplanteurs. Un suivi par la psychologue est organisé à la fois sur le Centre Hospitalier Paul Brousse et le service de neurologie, le cas échéant complété par une prise en charge sociale, ergothérapique ou kinésithérapique.

Quelles sont les conséquences à long terme de la neuropathie amyloïde familiale ?
Sans traitement, la maladie évolue inexorablement vers l’aggravation des déficits sensitifs et moteurs et des troubles végétatifs. La mort survient en une dizaine d’années.
La transplantation hépatique peut permettre de stopper la maladie surtout si elle est réalisée précocement dans l’évolution des troubles.

Dépistage ?
Il est possible de dépister dans la famille des patients atteints, les sujets porteurs de l’anomalie génétique et susceptibles de développer la maladie. Ce dépistage se fait dans une consultation génétique et un cadre légal (psychologue, généticien) pour bien expliquer les modalités de transmission, les manifestations de la maladie, les risques de développer la maladie, les traitements et les risques de transmission de la maladie aux enfants. Il s’adresse uniquement aux sujets adultes (âgés de plus de 18 ans).