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L’Amylose Héréditaire

 

Mise à jour : juillet 2014 par les Professeurs David Adams, Docteur Marie Théaudin, Docteur Cécile Cauquil, Docteur Antoine Rousseau, Professeur Michel Slama

 

 

 

 

 

 

Qu’est ce que l’amylose héréditaire ?

 

 
L’amylose héréditaire (ou familiale) est une maladie rare qui touche principalement les nerfs (neuropathie), le cœur, mais aussi plus rarement les yeux, les reins. Elle est due à une anomalie (mutation) d’une région de votre ADN (gène). Ce gènesert à fabriquer une protéine, le plus souvent la transthyrétine ou TTR, qui sert habituellement à transporter des substances dans le sang. Lorsque le gène est muté, la protéine fabriquée est modifiée (déformée?). Cette protéine anormale et ses dérivés se déposent sous forme de substance « amyloïde » toxique dans les tissus (nerfs) et organes (cœur, rein), ce qui altère leurs fonctions.
Plus de 500 cas ont été diagnostiqués en France ; ceci dans la plupart des départements, en métropole et DOM-TOM. Cette maladie concerne l’adulte (de 20 à 88 ans). L’âge de début de la maladie est très variable : vers 30 ans chez les patients originaires du Nord du Portugal (très nombreuses familles atteintes) ou plus tardif (vers 60 ans en moyenne) pour les sujets d’origine non portugaise.
Par ailleurs il existe des cas d’amylose dus à des dépôts de transthyrétine non mutée, dite « sauvage » (wild type en anglais), fréquents chez les sujets âgés (amylose dite « sénile ») qui atteint essentiellement le coeur.
 

 


Quelles sont les causes de la maladie ?

 

 
La présence d’une mutation sur le gène codant pour la synthèse de la transthyrétine (TTR protéine normale du sang) est quasiment toujours en cause. La grande majorité de la TTR est synthétisée par le foie mais deux autres sources existent : la rétine (œil) et les plexus choroïdes qui produisent le liquide céphalorachidien. Plus de cent mutations du gène de la TTR peuvent être responsables de la maladie. D’autres gènes peuvent beaucoup plus rarement être en cause (gelsoline, apolipoprotéine A1, beta2 microglobuline…).
 

 

 
Quelles sont les manifestations de la maladie ?

 

 
Il s’agit d’une maladie potentiellement très grave et invalidante.
 
 

 

Manifestations en rapport avec la neuropathie :

 

Les manifestations révélatrices sont très variées. Elles traduisent des dysfonctionnements des nerfs périphériques a) sensitifs, b) moteurs, c) végétatifs. Il peut s’agir de :
a) perte de la sensibilité des pieds, plus marquée à la température et aux agressions douloureuses ; douleurs spontanées et intenses (à type de « brûlures »)  ou sensations désagréables (paresthésies), blessure ou plaie non ressentie ou trainante. Difficultés à la marche ou troubles de l’équilibre pour des sujets plus âgés.
b) faiblesse des pieds ou plus rarement des mains pouvant gêner la marche ou les gestes précis.
c) troubles végétatifs par lésions des nerfs commandant les systèmes cardiovasculaire, digestif, urinaire, sexuel ; avec sensations de vertige ou perte de connaissance au lever (hypotension orthostatique), nausées, lenteur de digestion ou vomissements, constipation, diarrhées ou l’alternance de diarrhée et constipation. Une gêne pour uriner (dysurie) ou une impuissance sexuelle peuvent également survenir.
Au cours de l’évolution, les troubles sensitifs s’étendent progressivement jusqu’aux genoux, puis aux mains ; la faiblesse des membres s’accentue et les troubles végétatifs s’aggravent.
Un amaigrissement important est également habituel.
 

 

 
Manifestations en rapport avec la cardiopathie :

 

 
L’atteinte cardiaque est fréquente, surtout lorsque la maladie débute tardivement dans la vie, et en fonction du type de la mutation sur le gène responsable de la maladie. Il peut s’agir de :
 
a)      Troubles conductifs : un risque de ralentissement extrême du rythme cardiaque ou même d’arrêt cardiaque, qui peut nécessiter l’implantation d’un stimulateur cardiaque. Ceci se révèle nécessaire dans près d’ 1/3 des cas au cours de l’évolution de la maladie
b)      Une infiltration cardiaque par les dépôts d’amylose entrainant une augmentation de l’épaisseur et de la rigidité cardiaque, un essoufflement à l’effort (insuffisance cardiaque)
c)      Une atteinte des nerfs du système cardiovasculaire (chute de tension au lever, perte des variations normales de la fréquence cardiaque, anomalies en scintigraphie à la MIBG)
 
L’ensemble de ces troubles amène à parler d’amylose cardiaque, d’autant qu’il existe des formes particulières d’amylose purement cardiaques sans aucune atteinte neurologique. Le dépistage précoce est extrêmement important car il conditionne un traitement rapide, dès la mise en évidence des premières anomalies.
La recherche d’une atteinte cardiaque est indispensable et nécessite donc un bilan initial complet, comportant un examen clinique, ECG, échocardiographie, ECG ambulatoire de 24h, IRM cardiaque, scintigraphie, et dosage de biomarqueurs qui reflètent la qualité de fonctionnement cardiaque (BNP, troponine). Des examens plus détaillés destinés à étudier la conduction cardiaque (exploration électro-physiologique par cathétérisme cardiaque) peuvent être nécessaires, ils ne sont pas systématiques. La surveillance sera ensuite plus « légère », basée sur ECG, échographie, ECG de 24h et biomarqueurs, sur un rythme annuel.
 
Autres manifestations : plus rarement peuvent survenir une atteinte rénale (protéinurie, apparition progressive d’une insuffisance rénale aboutissant exceptionnellement à une dialyse) ou oculaire (gêne visuelle) ou exceptionnellement des méninges avec maux de tête et confusion.
 

 

Les atteintes oculaires (Antoine Rousseau).

 

Il existe plusieurs types d’atteintes oculaires, qui dépendent du siège des dépôts amyloïdes dans l’œil, et varient beaucoup selon les patients.
 
Les dépôts vitréens (dans le corps vitré) surviennent dans 20 à 30% des cas au cours de la maladie. Ils se manifestent initialement par la perception de « corps flottants » ou de « mouches volantes ». Si les dépôts sont denses, ils peuvent occasionner une baisse visuelle.
 
Le glaucome est secondaire aux dépôts d’amylose dans les structures d’évacuation de l’humeur aqueuse. Cet obstacle à la résorption de l’humeur aqueuse s’accompagne d’une augmentation de la pression intraoculaire progressive qui ne peut pas être ressentie par le patient, mais occasionne des dommages irréversibles du nerf optique responsable de troubles du champ visuel. En l’absence d’un traitement adapté, le glaucome conduit à une perte visuelle définitive. Le glaucome concerne environ 20% des patients atteints d’amylose.
 
La sécheresse oculaire est très fréquente chez les patients atteints d’amylose, et se manifeste par une sensation de picotement ou de corps étranger Elle est liée au dysfonctionnement des glandes lacrymales infiltrées par l’amylose.
 
Pour toutes ces raisons, il est indispensable de bénéficier d’un suivi ophtalmologique avec dépistage des atteintes vitréennes du glaucome (acuité visuelle et fond d’œil), du glaucome (tension oculaire, et au moindre doute champ visuel et analyse des fibres du nerf optique par OCT) et de la sécheresse oculaire.
 
 

 

Comment fait-on le diagnostic de neuropathie amyloïde ?

 

Le diagnostic de neuropathie amyloïde est plus ou moins difficile. Il est plus aisé chez les patients d’origine portugaise où les antécédents familiaux sont quasi constants (chez un des parents et un ou plusieurs frères et sœurs) ; il est plus difficile chez tous les autres patients pour lesquels il n’y a pas d’histoire familiale dans plus de la moitié des cas. Le retard diagnostique peut varier de 3 à 6 ans car il est souvent suspecté une autre cause que l’amylose pour expliquer les troubles ressentis par le patient (maladies souvent suspectées par erreur : périphérique « idiopathique » (de cause indéterminée) ou polyradiculonévrite chronique « atypique », ou insuffisance cardiaque d’origine initialement indéterminée.)
 
Le diagnostic de NAF à TTR repose sur trois éléments :
- les informations recueillies lors d’une consultation médicale avec une équipe multidisciplinaire spécialisée dans cette maladie rare : une histoire familiale similaire chez un des parents (toutefois inconstante puisque retrouvée chez moins de 50% des patients français d’origine non portugaise), la présence de certains signes particulièrement évocateurs à l’examen clinique neurologique et cardiologique, sur l’électromyogramme, sur l’électrocardiogramme et à l’échographie cardiaque.
- un test génétique (après prise de sang) indispensable pour affirmer la présence d’une mutation du gène de la transthyrétine (TTR) responsable d’amylose
un prélèvement de tissu (biopsie) de glandes salivaires de lèvre, de nerf sensitif, d’estomac ou d’intestin pour démontrer la présence de dépôts anormaux de substance d’amylose. Ceci est réalisé lors d’une intervention mineure sous anesthésie locale (biopsie).
 
 

 

Transmission familiale et conseil génétique :

 

L’anomalie génétique responsable de l’amylose se transmet dans la famille de parent à enfants. Chaque nouvel enfant a un risque sur deux de recevoir l’anomalie du gène de son parent atteint (transmission autosomique dominante) et donc de développer plus tard la maladie. La maladie se développera chez la grande majorité des personnes présentant l’anomalie génétique ; le risque augmentant avec l’âge.
Le dépistage dans les familles atteintes de NAF est important pour détecter et surveiller les sujets porteurs de la mutation génétique susceptibles de développer plus tard la maladie. D’après la loi française, il doit être fait au cours d’une consultation génétique comme le stipule la réglementation, avec un entretien préalable avec un psychologue. Il s’adresse uniquement aux sujets adultes (majeurs âgés de plus de 18 ans). En premier lieu, ce dépistage s’adressera aux membres de la fratrie (frères et sœurs du patient) et aux enfants majeurs du patient, puis dans un second temps aux enfants majeurs des frères et sœurs dépistés positifs.
 
Le résultat de l’analyse génétique (dépistage) ne pourra être délivré qu’après un délai de plusieurs semaines et plusieurs entretiens préalables avec le psychologue pour préparer le patient à l’annonce des résultats.
En cas de négativité du test génétique, le patient n’a aucun risque de développer un jour la maladie, ni de la transmettre à ses enfants et à sa descendance. En cas de positivité, il est à risque de développer la maladie et de transmettre la maladie à ses enfants. Un bilan initial à la recherche de signes éventuels débutants de la maladie (neurologique et cardiaque) sera alors en général proposé, puis un suivi régulier sera instauré par le neurologue et le cardiologue.
 
 

 

Comment traiter une neuropathie amyloïde familiale ?

 

 
Traitement de fond de la maladie :
Il vise à supprimer ou réduire la formation de nouveaux dépôts d’amylose. Les traitements disponibles à ce jour permettent uniquement de ralentir la progression voire de stopper la maladie mais pas de faire régresser les symptômes déjà installés.
 
a) la Greffe de foie
 
La greffe de foie (transplantation hépatique) a été proposée à partir de 1990 pour traiter cette maladie dans le but de supprimer la principale source de production de protéine TTR anormale (mutée) sachant que le foie fonctionne par ailleurs parfaitement bien.
Ce traitement a été proposé à plus de 2000 patients dans le monde dont 210 par le Centre de Référence au CH de Paul Brousse.
Il a démontré son efficacité à stopper l’évolution de la maladie dans la très grande majorité (70%) des cas d’amylose héréditaires traités à un stade précoce et ce avec un recul moyen de 8 ans. Les résultats sont bien meilleurs chez les patients avec mutation met30 de la TTR et les sujets jeunes (patients d’origine portugaise). Elle ne peut être proposée aux sujets de plus de 70 ans et n’est pas conseillée aux sujets avec formes tardives (début après 50 ans) ou avec mutation non Met30. Il faut noter que malgré la greffe, la maladie continue parfois d’évoluer, sur les plans neurologique et cardiaque.
La greffe est une intervention lourde qui nécessite d’être réalisée dans un centre expert (équipe de chirurgiens, d’anesthésistes et d’hépatologues) ayant une importante expérience de la greffe de foie et en particulier chez des patients atteints de NAF.
 
b) Médicaments « anti-amyloïdes »
 
- Stabilisateurs cinétiques de la transthyrétine
Ils visent à stabiliser la transthyrétine mutée qui a une conformation anormale entrainant la dislocation du tétramère en fragments (monomères et dimères) pourvoyeurs d’amylose. Ils permettent de ralentir la progression de la maladie :
 
Tafamidis (Vyndaqel®)
Le Tafamidis a obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2011 par l’agence française du médicament (ANSM) ; l’indication est une neuropathie amyloïde déclarée (symptomatique) avec mutation du gène de la transthyrétine, dépôt amyloïde tissulaire sur une biopsie. On peut le prescrire en cas de neuropathie de stade 1 (patient marchant sans aide).
Il s’agit d’un médicament administré par voie orale, en une prise quotidienne. Il doit être prescrit par un médecin neurologue connaissant la maladie. Le médicament est à retirer dans une pharmacie hospitalière. La tolérance est bonne ; les possibles effets indésirables sont une diarrhée, ou des infections urinaires.
Les visites chez le neurologue et chez le cardiologue semestrielles sont nécessaires pour s’assurer de l’absence de progression significative de la maladie (neuropathie, atteinte cardiaque) et pour renouveler le traitement. Un suivi ophtalmologique annuel est également indispensable.
 
- Diflunisal
Le diflunisal est un anti-inflammatoire non stéroidien ayant une activité anti-amyloïde. Il permet de ralentir également la progression de la maladie. Il ne dispose pas d’AMM en France.
 
- Essais cliniques
Pour améliorer la prise en charge des patients et valider de nouveaux médicaments anti-amyloïdes, les essais cliniques sont indispensables pour vérifier la bonne tolérance par l’organisme de ces molécules, et l’efficacité sur la progression de la maladie neurologique et cardiologique. Les études de phase 3 nécessitent qu’une proportion de patients prennent des médicaments sans produits actifs (placebo) pour s’assurer de l’efficacité réelle du nouveau médicament testé.
 
Des médicaments sont en cours de développement et à l’essai pour les patients non candidats à la greffe de foie, ne pouvant bénéficier du Vyndaqel® (stade 2) ou dont la maladie continue de progresser sous Vyndaqel®.
Ces médicaments visent à inhiber la production à la fois de la protéine TTR mutée et TTR normale (« sauvage ») en bloquant la fabrication par les cellules hépatiques en agissant directement La progression de la maladie constatée chez les patients après transplantation hépatique ayant en effet été mise sur le compte de l’accumulation dans le cœur et les nerfs de TTR « sauvage » (qui continue à être produite par le nouveau foie reçu).
 
Médicaments réprimant l’expression du gène de la TTR :
Des médicaments ont été mis au point par des firmes américaines de biotechnologie (Alnylam et ISIS) pour contrôler et réduire l’expression du gène de la transthyrétine.
Ces molécules sont administrées par injection intraveineuse ou sous-cutanée répétées, elles vont bloquer la majorité de la production de la transthyrétine mutée et sauvage par les cellules du foie.
 
Les ARN interférents sont administrables en perfusion intraveineuse (pendant 1 heure et quart toutes les 3 semaines). Ils sont captés majoritairement par les cellules du foie. Ils permettent de réduire la production de protéine TTR  dans le foie, le sérum et les dépôts nerveux comme démontré avec un modèle animal (souris). Les études de phase 1 (1ère administration à l’homme) et de phase 2 (administration répétée à 1 mois d’intervalle) chez des patients atteints de NAF-TTR ont montré une bonne tolérance et l’absence d’effet indésirable notoire, et semblent par ailleurs entrainer une réduction de production de plus de 80% pendant au moins 3 semaines de la protéine TTR mutée et sauvage
 
Les oligonucléotides antisens sont administrables par injections sous cutanées hebdomadaires.
Ils ont été étudiés dans un modèle animal (souris transgénique) et chez des volontaires sains permettant une réduction de 80% de production de protéine TTR.
 
Le centre National des NAF (NNERF) coordonne au niveau National les 2 études internationales multicentriques de phase 3 (étude contrôlée en double aveugle contre placebo (rapport 2 sur 1 c’est-à-dire que 2 patients sur 3 reçoivent du médicament et 1/3 le placebo) pour tester l’efficacité sur la progression de la neuropathie).
Les critères d’inclusion sont : des patients âgés de 18 jusqu’à 80 ou 82 ans selon l’étude, une neuropathie plus ou moins sévère (des patients capables de se déplacer avec une ou 2 cannes, mais sans insuffisance cardiaque grave).
La durée de ces études est respectivement de 15 et 18 mois.
 
Essai clinique dans les atteintes cardiaques de l’amylose :
Le centre National des NAF (NNERF) coordonne pour la France un essai international de phase 3, randomisé contre placebo, sur l’efficacité du Tafamidis (Vyndaqel®) dans les atteintes cardiaques de l’amylose ; cet essai devrait commencer durant le 2ème semestre de 2014.
 
Anticorps monoclonaux contre la substance amyloïde P (SAP).
Une étude préliminaire (phase 1) est en cours à Londres pour évaluer les capacités de ce médicament destiné à réduire les dépôts amyloïdes déjà existants.
 
 

 

Traitement des manifestations de la maladie

 

 

 

 
Manifestations neurologiques :

 

 
La correction des manifestations de la maladie est très importante pour permettre d’assurer un confort au quotidien et améliorer la qualité de vie.
Les douleurs nerveuses « neuropathiques » seront traitées avec des médicaments « antalgiques » spécifiques. Les doses seront adaptées pour permettre une bonne efficacité et tolérance. Récemment, des traitements locaux par patchs à appliquer sur les zones douloureuses ont été élaborés. En cas de douleurs rebelles, une consultation en centre anti-douleur spécialisé peut être nécessaire (Hôpital Ambroise Paré pour la région Ile de France). Des précautions particulières seront nécessaires, pour protéger les pieds et jambes insensibles pour éviter les brûlures et les plaies.
 
Pour les troubles végétatifs, il existe des traitements correcteurs :
- malaises d’hypotension orthostatique (bonne hydratation, régime salé, bas de contention aux jambes, médicaments en comprimés),
- digestifs : nausées, vomissements (fractionnement des repas, médicaments), diarrhées : médicaments (comprimés ou injections) ;
- Impuissance (médicaments (comprimés ou injections)).
- Troubles sphinctériens : médicaments, sondages urinaires.
- Pour les troubles moteurs, la rééducation est indispensable.
 
Sur le plan cardiaque :
L’implantation d’un stimulateur cardiaque (pace-maker) sera peut-être nécessaire pour vous protéger d’un arrêt cardiaque brutal. Lorsque le cœur commence à être touché par l’amylose, cela n’entraîne le plus souvent aucune manifestation (le patient ne s’en rend pas compte au quotidien). La recherche des premières manifestations d’insuffisance cardiaque par infiltration par des dépôts d’amylose impose donc une surveillance régulière par des examens cliniques par le cardiologue, le dosage de biomarqueurs (BNP, troponine) dans la prise de sang, des électrocardiogrammes et des échographies cardiaques, ainsi que d’autres examens plus sophistiqués (IRM, scintigraphie). La détection d’une atteinte cardiaque nécessite en effet la mise en place d’un traitement spécifique. C’est donc souligner l’importance et la nécessité d’un bilan cardiaque approfondi dès le diagnostic initial de la maladie puis d’une surveillance même si le patient ne se plaint de rien en particulier.
 
Sur le plan ophtalmologique
- Quand elle est responsable d’une baisse visuelle, l’atteinte vitréenne peut être traitée par une ablation chirurgicale du vitré (vitrectomie) qui permet d’ôter les dépôts amyloïdes avec une bonne récupération visuelle. On associe le plus souvent une ablation du cristallin. Les dépôts amyloïdes vitréens peuvent récidiver, et il est toujours possible de réopérer.
- Le glaucome se traite avec des collyres qui permettent de faire baisser la tension oculaire. Quand ces derniers sont inefficaces, on peut avoir recours à des traitements par laser ou une à chirurgie du glaucome (trabéculectomie) pour faire baisser la pression de l’œil.
- La sécheresse oculaire se traite avec des collyres qui remplace les larmes (substituts lacrymaux)
 
 
 

 

Quel suivi pour la maladie ?

 

 
L’amylose à transthyrétine est une maladie chronique ; un suivi régulier de la maladie par une équipe multidisciplinaire associant neurologue, cardiologue et hépatologue en cas de greffe hépatique, voire d’autres spécialistes selon les cas est indispensable.
Une consultation neurologique tous les six mois à un an est nécessaire pour évaluer l’évolution de votre neuropathie. En fonction des troubles végétatifs associés, différents spécialistes pourront être consultés (gastroentérologue, urologue, andrologue).
 
 Un bilan cardiaque comprenant au moins un examen clinique, un ECG, une échographie cardiaque, un dosage de BNP et de troponine, et éventuellement un enregistrement ECG de 24h ambulatoire est réalisé tous les ans et le cas échéant, la surveillance du bon fonctionnement du pace maker tous les 6 mois. Le bilan peut être complété à des intervalles variables en fonction de l’intensité de l’atteinte cardiaque et de son éventuelle évolutivité.
 
En cas de transplantation hépatique, une surveillance très rapprochée est réalisée par les médecins transplanteurs. Pour ce qui concerne le centre de référence (NNERF), un suivi par psychologue est organisé à la fois sur le CHB Paul Brousse et le service de neurologie, le cas échéant complété par une prise en charge sociale, ergothérapique ou kinésithérapique.
 
 
Quelles sont les conséquences à long terme de la neuropathie amyloïde familiale ?
 
Sans traitement, la maladie évolue inexorablement vers l’aggravation des déficits sensitifs et moteurs, des troubles végétatifs, et souvent une atteinte cardiaque, responsables de handicaps. La mort survient en une dizaine d’années.
 
La transplantation hépatique peut permettre de stopper la maladie surtout si elle est réalisée précocement dans l’évolution des troubles et a permis de doubler la survie des sujets avec mutation Met30 et jeunes (<50 ans) à un stade précoce. Les résultats sont moins bons chez les patients avec autres mutations et plus âgés (>50 ans).
 
Les médicaments « anti-amyloïdes » disponibles permettent de ralentir la progression de la maladie, nous ne disposons pas encore d’information sur leur impact sur la survie.